La serie ruota attorno alla vita quotidiana di Stan Smith, un fervente repubblicano patriota che lavora alla CIA. È sposato con Francine Smith, una casalinga piuttosto sciocca che tenta di riprendersi da una giovinezza selvaggia. I loro due figli sono Hayley Smith, una convinta attivista di sinistra, e Steve Smith, un goffo nerd adolescente. Con gli Smith, convivono anche due non-umani – Roger, un alieno fuggito dall'Area 51 e segretamente ospitato da Stan, e Klaus, un pesce a cui è stato impiantato dalla CIA il cervello di uno sciatore tedesco della DDR. Gli episodi generalmente ruotano attorno alle disavventure dei vari membri della famiglia. Temi ricorrenti includono il desiderio di Stan che Roger maturi, la voglia di Roger di crearsi una vita al di fuori di casa Smith e il conflitto fra le idee politiche di Hayley e quelle di suo padre.
